本文來(lái)源：浙江大學(xué)、清華大學(xué)

近日，浙江大學(xué)、清華大學(xué)分別在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Science、Cell刊發(fā)最新研究成果。

浙江大學(xué)

3月31日，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院周龍團(tuán)隊(duì)與美國(guó)加州大學(xué)戴維斯分校JamesLetts團(tuán)隊(duì)合作在Science期刊以Research Article的形式在線發(fā)表了題為“Structures of Tetrahymena ’s respiratory chain reveal the diversity of eukaryotic core metabolism”?的研究論文，解析了纖毛綱重要模式生物嗜熱四膜蟲(chóng)（Tetrahymena thermophila, Tt）線粒體的氧化磷酸化電子傳遞鏈（electron transport chain, ETC）超復(fù)合體I-III2（SC I+III2）及復(fù)合體IV二聚體（CIV2）分別2.6?與3.0?的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。

JamesLetts博士是本文的通訊作者，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院周龍博士與UCD María Maldonado博士是本文共同第一作者，參與合作的還有Abhilash Padavannil博士與UCD電鏡平臺(tái)主任郭飛博士。

嗜熱四膜蟲(chóng)SC I+III2分子量達(dá)到2.3 MDa，由91個(gè)亞基組成；相比較下哺乳類(lèi)SC I+III2分子量?jī)H1.4 MDa，67個(gè)亞基。四膜蟲(chóng)復(fù)合體I核心亞基分裂成17個(gè)，打破了哺乳類(lèi)14核心亞基的布局；其51個(gè)附屬亞基中有20個(gè)為本研究首次發(fā)現(xiàn)。

值得注意的是，與哺乳類(lèi)不同，四膜蟲(chóng)復(fù)合體I并不存在“激活-失活”兩種狀態(tài)，結(jié)構(gòu)上也沒(méi)有膜內(nèi)外兩臂夾角改變導(dǎo)致的“開(kāi)放-閉合”兩種構(gòu)象。對(duì)于這種持續(xù)激活的復(fù)合體I，其CoQ通道附近對(duì)底物回轉(zhuǎn)有重要意義的幾個(gè)環(huán)區(qū)（ND3 TMH 1-2等）均與 “閉合”態(tài)的哺乳類(lèi)復(fù)合體I一致。

這提示“開(kāi)放-閉合” 的構(gòu)象轉(zhuǎn)變或許并非真核復(fù)合體I普遍保守催化機(jī)制的一部分，也為長(zhǎng)期激烈爭(zhēng)論的復(fù)合體I工作機(jī)理的研究提供了新思路。

這項(xiàng)研究的特色在于，從一個(gè)經(jīng)典模式生物入手，在結(jié)構(gòu)、功能、調(diào)控等多個(gè)層面密集地打破了ETC復(fù)合體的現(xiàn)有范式，為領(lǐng)域研究注入了新的活力。同時(shí)，本研究使用了從一套單顆粒數(shù)據(jù)中同時(shí)解析幾個(gè)復(fù)合體結(jié)構(gòu)，以及完全依靠電子密度與蛋白質(zhì)組從頭建模等前沿冷凍電鏡技術(shù)。

一位匿名評(píng)審專(zhuān)家在審稿意見(jiàn)中說(shuō)：“對(duì)我而言，閱讀這份稿件確實(shí)是一次瞠目結(jié)舌的體驗(yàn)（Reading the manuscript for me was truly a jaw-dropping experience）”。

清華大學(xué)

4月1日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院葛亮副教授、藥學(xué)院張敏研究員和浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院易聰研究員以共同通訊作者身份在《細(xì)胞》（Cell）期刊上發(fā)表了題為“聚集體自噬受體CCT2介導(dǎo)固態(tài)聚集體清除”（CCT2 is anaggrephagy receptor for clearance of solid protein aggregates）的研究論文。

清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2017級(jí)博士生馬欣宇為第一作者，2017級(jí)博士生盧彩景為研究作出了重要貢獻(xiàn)，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院2020級(jí)博士生陳禹亭、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2019級(jí)博士生李樹(shù)林、2020級(jí)博士生馬寧佳、2018級(jí)博士生陶旋參與了實(shí)驗(yàn)。李丕龍副教授、鄧海騰教授和閆永彬副教授等也對(duì)該工作提供了重要幫助。

在此項(xiàng)研究中，清華大學(xué)生命學(xué)院葛亮課題組發(fā)現(xiàn)了一種新型的聚集體自噬受體CCT2，能夠促進(jìn)多種與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的毒性蛋白聚集體的自噬性清除。與傳統(tǒng)聚集體自噬受體一樣，CCT2能夠與LC3和蛋白聚集體結(jié)合。

不同的是，CCT2通過(guò)其頂端結(jié)構(gòu)域（apicaldomain），以非泛素依賴(lài)的方式結(jié)合蛋白聚集體，這為CCT2特異性地識(shí)別聚集體提供了基礎(chǔ)。重要的是，研究發(fā)現(xiàn)CCT2和傳統(tǒng)的聚集體自噬受體在對(duì)聚集體狀態(tài)的選擇上有很大的差異：傳統(tǒng)的自噬受體更傾向于降解有流動(dòng)性的液態(tài)聚集體，而CCT2則更傾向于選擇固態(tài)的聚集體。因此相比已知自噬受體，CCT2更有可能在病理狀態(tài)下發(fā)揮作用并成為藥物靶點(diǎn)。

CCT2是分子伴侶Chaperonin復(fù)合體的一個(gè)亞基，與復(fù)合體一起作為分子伴侶幫助錯(cuò)誤折疊的蛋白正確地折疊。研究發(fā)現(xiàn)，CCT2是以單體形式介導(dǎo)聚集體自噬的，因?yàn)橹挥袉误w形式的CCT2能夠暴露出與LC3的結(jié)合位點(diǎn)VLIR結(jié)構(gòu)域。

有趣的是，聚集體的存在阻礙了Chaperonin復(fù)合體的形成，從而釋放出更多的CCT2單體來(lái)促進(jìn)聚集體的清除。CCT2從復(fù)合體到單體的轉(zhuǎn)變，使其功能從分子伴侶轉(zhuǎn)變?yōu)樽允墒荏w，這既能夠在聚集體形成前防止錯(cuò)誤折疊的蛋白發(fā)聚集，又能在發(fā)生聚集后介導(dǎo)聚集體的清除，為維持細(xì)胞內(nèi)的蛋白穩(wěn)態(tài)提供了一種高效的方式。

此研究得到了膜生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、北京自然科學(xué)基金委、浙江省自然科學(xué)基金委和清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心等經(jīng)費(fèi)的支持。