雖然全球癌癥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，第一大癌癥已經(jīng)被乳腺癌所替代。但在中國(guó)，即便各種創(chuàng)新性研究、應(yīng)用不斷推陳出新，肺癌仍然是發(fā)病率和死亡率高居榜首的單一癌癥。尤其是對(duì)于那些早、中期肺癌患者，明明接受了根治性手術(shù)或根治性放化療后，腫瘤是否真的“根治”（徹底治愈）？會(huì)不會(huì)復(fù)發(fā)？何時(shí)復(fù)發(fā)？這些堪稱世界級(jí)的難題，一直備受醫(yī)學(xué)界和廣大患者、家屬群關(guān)注。

肺癌專家、廣東省人民醫(yī)院終身主任、廣東省肺癌研究所名譽(yù)所長(zhǎng)吳一龍教授領(lǐng)銜的臨床科研團(tuán)隊(duì)，顯然在這個(gè)世界級(jí)難題面前找到了突破瓶頸的方案。以張嘉濤博士和楊學(xué)寧主任為主要研究者的小組，通過對(duì)接受了根治性治療的早中期非小細(xì)胞肺癌患者的血液檢查，通過特殊手段查找血液里是否存在腫瘤分子殘留病灶（MRD），能夠極大概率對(duì)患者的病情走勢(shì)進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)判，準(zhǔn)確率高達(dá)96.8%。這一在肺癌治療領(lǐng)域具有劃時(shí)代意義的發(fā)現(xiàn)，將徹底改變?cè)缰衅诜伟┑闹委煵呗?，即避免過度治療，又能對(duì)復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)人群開展精準(zhǔn)介入治療?！安粌H僅是早中期肺癌患者能夠從中獲益，中晚期患者如果我們發(fā)現(xiàn)陰性，那也是可以進(jìn)行放假式治療的。也就是陰性期，我們暫停治療，讓患者身心放假。發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性后，再提供后續(xù)治療。此舉會(huì)大大降低社會(huì)、醫(yī)療成本不說，患者的生活、生存質(zhì)量也會(huì)大大提高?！?/p>

據(jù)悉，以張嘉濤、劉思旸、劉思陽(yáng)三位年輕博士為主要作者的相關(guān)研究成果，已經(jīng)以《MRD持續(xù)陰性定義非小細(xì)胞肺癌可能被治愈》為題，在惡性腫瘤領(lǐng)域的最頂級(jí)期刊《癌癥 發(fā)現(xiàn)》（《Cancer Discovery》）發(fā)表，在線發(fā)表僅4天時(shí)間，專業(yè)下載量超過1000次，成為全球范圍內(nèi)關(guān)注度排名前7%的頂級(jí)論文，引發(fā)全球性關(guān)注。

“現(xiàn)在的研究結(jié)果只能說是陰性人群可能治愈，但隨著研究持續(xù)下去，我相信將來我們能去掉可能兩字，我們檢測(cè)到的陰性患者，那就是徹底治愈了肺癌”，吳一龍教授向南都記者介紹道。

Cancer Discovery：Longitudinal MRD陰性≈治愈！

早中期肺癌患者根治性治療后

三到七成會(huì)復(fù)發(fā)

肺癌的難于治愈性，關(guān)鍵點(diǎn)之一就是其有極高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。即便是在目前大家對(duì)肺小結(jié)節(jié)高度重視，早期肺癌發(fā)現(xiàn)率不斷提升的當(dāng)下，仍然有30%-70%的早中期患者（早期復(fù)發(fā)率低，分期越晚復(fù)發(fā)率越高）會(huì)在接受了根治性手術(shù)切除、輔助、新輔助治療流程后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。

全球醫(yī)學(xué)領(lǐng)域都在查找導(dǎo)致肺癌復(fù)發(fā)的標(biāo)志物加以檢測(cè)，提供臨床預(yù)判，但收效甚微。

吳一龍教授領(lǐng)先的科研團(tuán)隊(duì)，也在對(duì)這個(gè)世界級(jí)難題發(fā)力攻堅(jiān)?！坝眠^二代基因測(cè)序技術(shù)，也印證過當(dāng)前主流、非主流的一些所謂肺癌抗原、抗體、CEA等標(biāo)志物，卻一直未能取得實(shí)質(zhì)性突破?！?/p>

借鑒血液腫瘤領(lǐng)域通過MRD（腫瘤微小殘留病灶）能夠有效預(yù)測(cè)白血病等血液患者是否復(fù)發(fā)的理念，吳一龍團(tuán)隊(duì)決定也將攻關(guān)焦點(diǎn)聚集在這個(gè)微小殘留物上。通過對(duì)外周血進(jìn)行高深度的檢測(cè)，以查找肺癌相關(guān)的分子殘留病灶或微小殘留病灶。理論上，陰性代表患者沒有腫瘤殘留或者腫瘤負(fù)荷極低，陽(yáng)性則代表體內(nèi)仍存有腫瘤，并據(jù)此對(duì)患者是否會(huì)復(fù)發(fā)進(jìn)行預(yù)判。

“得益于技術(shù)進(jìn)步能夠進(jìn)行深度檢測(cè)，同時(shí)也得益于前期對(duì)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定非?？茖W(xué)，我們從四年前開始形成想法，到兩年前開始招納病人入組，最后一共吸納了261例經(jīng)過手術(shù)根治性切除后的I-IIIA期非小細(xì)胞肺癌患者入組，然后分析、數(shù)據(jù)梳理，最后得出此項(xiàng)研究結(jié)果”。

吳一龍表示，通過對(duì)患者不同時(shí)期（比如手術(shù)前、手術(shù)后固定周期抽?。┭簶颖具M(jìn)行深度檢測(cè)，通過隊(duì)列研究，總共進(jìn)行了913個(gè)血液樣本檢測(cè)分析，得出了目前國(guó)內(nèi)乃至全球肺癌MRD領(lǐng)域的最有力證據(jù).

在本研究前，國(guó)內(nèi)外也有不少研究在探索MRD在肺癌中的診療價(jià)值，但以往的研究中存在樣本量偏小，分析偏倚等問題，因此研究結(jié)論存在爭(zhēng)議。在本研究中以較大樣本量、完整的研究隊(duì)列去詮釋腫瘤分子殘留病灶的概念以及檢測(cè)規(guī)范；而在研究結(jié)論上，與既往研究最大的不同是，團(tuán)隊(duì)突出了腫瘤微小殘留病灶的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，達(dá)到96.8%！

“也就是說若患者術(shù)后一直保持腫瘤微小殘留病灶陰性，僅有3.2%的概率發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極低，可被認(rèn)為是潛在已經(jīng)治愈人群?！?/p>

吳一龍教授研究團(tuán)隊(duì)。

研究重要意義之一：

佐證了中晚期肺癌也能“治愈”

由于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和肺癌之間的博弈已久，臨床上從分子靶向到免疫治療等新輔助治療手段層出不窮，肺癌專家們手中的治療武器是越來越多、越來越有效。不少通過新輔助治療等綜合手段干預(yù)的中晚期肺癌患者，其腫瘤分期是存在降期（即從較晚分期向較早分期改變）的。

吳一龍教授透露，在入組的261名患者中，就有一些經(jīng)過新輔助治療后符合入組條件的患者。

吳一龍教授。

“而我們通過對(duì)患者M(jìn)RD（腫瘤微小殘留病灶）檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，即便是這些中期病患，相當(dāng)部分也一直保持MRD檢查陰性。而長(zhǎng)期的觀察隨訪發(fā)現(xiàn)，只要是陰性就沒有復(fù)發(fā)?！?/p>

統(tǒng)計(jì)顯示，MRD的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值達(dá)到96.8%，也就是說若患者術(shù)后一直保持MRD陰性，其復(fù)發(fā)的概率僅有3.2%，是潛在已治愈的人群。這首先證明了通過現(xiàn)有的多種治療手段，一部分非小細(xì)胞肺癌患者其實(shí)也成了“潛在”的治愈人群?！爸哉f是潛在治愈，那是因?yàn)槲覀僊RD項(xiàng)目的研究隨訪時(shí)間還不夠長(zhǎng)，只有兩年多時(shí)間，隨著研究的進(jìn)展，我們可以去掉‘潛在’‘可能’這樣的表述。只要他的MRD一直保持陰性，那他就是一名肺癌徹底治愈人士。”

研究重要意義之二：

陰性患者不建議藥物干預(yù)

大量節(jié)約社會(huì)醫(yī)療成本

據(jù)悉，即便是明確的早中期肺癌患者，按照以往的指南、規(guī)范，在接受了根治性治療之后，在其病情維持階段往往也是需要進(jìn)行藥物或治療干預(yù)。這種干預(yù)可能是化療，也可能是分子靶向治療，秉持的是防患于未然，有殺錯(cuò)、不放過的治療原則。

“這一定程度上帶來了過度治療的問題。而我們的研究，事實(shí)上對(duì)于這部分患者更為精準(zhǔn)的治療。那就是如果早中期患者M(jìn)RD陰性，那么就不需要進(jìn)行藥物干預(yù)。”吳一龍教授告訴南都記者，這對(duì)患者、家庭、社會(huì)支出、醫(yī)保基金的意義是堪稱巨大的?！耙?yàn)檫@么多陰性的患者根本不用藥物了，首先藥物副反應(yīng)就不會(huì)出現(xiàn)，患者生存質(zhì)量提高。其次是減少了個(gè)人、家庭和醫(yī)保基金的藥物支出。最后，是患者的治療效果更為明確，陰性階段即臨床上治愈的階段?！?/p>

廣東省人民醫(yī)院腫瘤中心黨總支書記、腫瘤中心主任楊衿記教授。

“一直以來，我們說要推行精準(zhǔn)治療。但更多的只是停留在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念階段。這個(gè)研究成果的發(fā)現(xiàn)，就能針對(duì)性地對(duì)早中期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行精準(zhǔn)治療和干預(yù)。定義為潛在可治愈的患者，那就不需要進(jìn)行藥物干預(yù)了。”廣東省人民醫(yī)院腫瘤中心主任楊衿記教授表示道。

研究重要意義之三：

陽(yáng)性患者可以提前干預(yù)

晚期患者將來可接受放假式治療

據(jù)悉，在對(duì)261名入組患者進(jìn)行兩年的MRD檢測(cè)觀察，吳一龍團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了早中期非小細(xì)胞肺癌的復(fù)發(fā)高峰期往往出現(xiàn)在根治性治療后的18個(gè)月之內(nèi)。超過這一臨界時(shí)間點(diǎn)，入組患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)就開始明顯降低。這也提示，肺癌患者如接受MRD檢測(cè)，一般需要持續(xù)1年半到2年時(shí)間。研究階段的肺癌MRD檢測(cè)觀察是全免費(fèi)的，但今后應(yīng)用于臨床，大約2年時(shí)間需花費(fèi)2萬(wàn)元左右。

這樣的花費(fèi)肯定比藥物治療是更為經(jīng)濟(jì)的，更為關(guān)鍵的是，隨著技術(shù)的進(jìn)步和開展數(shù)量的增加，費(fèi)用將更為經(jīng)濟(jì)。而且因其為醫(yī)保基金提供了大量節(jié)約，專家團(tuán)隊(duì)也將力爭(zhēng)將其納入醫(yī)療保險(xiǎn)支付范疇。

兩年多來，研究團(tuán)隊(duì)一共觀察到了47例復(fù)發(fā)病例。

此前，要判斷為復(fù)發(fā)，需要通過相對(duì)高昂的CT、MRI甚至PET-CT來進(jìn)行判斷，而且影像判斷時(shí)，復(fù)發(fā)已經(jīng)發(fā)生，腫瘤實(shí)質(zhì)上已經(jīng)進(jìn)展。

但通過MRD的監(jiān)測(cè)，則可以提前3～4個(gè)月在外周血里發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的信號(hào)，從而預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)。這一預(yù)測(cè)的價(jià)值達(dá)到89.1%。“也就是說若患者術(shù)后出現(xiàn)MRD陽(yáng)性，其后續(xù)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的概率達(dá)到90%左右！更為關(guān)鍵的是，這種提前發(fā)現(xiàn)的復(fù)發(fā)患者，為我們提前進(jìn)行醫(yī)學(xué)干預(yù)爭(zhēng)取到了時(shí)間窗口，最終直接作用就是讓復(fù)發(fā)患者獲益，提升生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期。”

廣東省人民醫(yī)院腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)、廣東省肺癌研究所副所長(zhǎng)周清教授

廣東省人民醫(yī)院腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)、廣東省肺癌研究所副所長(zhǎng)周清教授表示，MRD陰性意味著患者體內(nèi)沒有腫瘤殘留，那就是說該部分人群其實(shí)沒必要接受輔助治療，因?yàn)樗呀?jīng)治愈了。而數(shù)據(jù)也正是證實(shí)了這一點(diǎn)。但是從研究亞組分析可以發(fā)現(xiàn)，MRD陽(yáng)性人群可以從輔助治療中獲益，而陰性人群接受輔助治療并沒有生存獲益，只會(huì)增加相應(yīng)的治療副作用。

“因此這一研究成果必然會(huì)對(duì)后續(xù)精準(zhǔn)輔助治療決策帶來提示作用。目前做的是早中期肺癌患者，將來延伸到中晚期肺癌患者治療領(lǐng)域，如果晚期患者的MRD為陰性，那就意味著前期治療療效確切，陰性期間患者完全可以讓身心從放化療、靶向、免疫治療這些輔助治療手段中放個(gè)假。”

研究重要意義之四：

腦轉(zhuǎn)移通過MRD檢測(cè)準(zhǔn)確率降低，正在攻克

作為肺癌領(lǐng)域，尤其是肺癌外科領(lǐng)域的權(quán)威專家，廣東省人民醫(yī)院、省肺癌研究所所長(zhǎng)鐘文昭教授在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)了肺癌的這樣一大特征—肺癌腦轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。由于大腦血腦屏障的存在，軀干外周血里是比較難查找到腦轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞釋放的微小殘留物的。

“通過MRD檢測(cè)技術(shù)，在外周血里能否查找到雖然是早中期但已經(jīng)腦轉(zhuǎn)移患者的微小殘留物，并加以預(yù)判嗎？這是我們外科領(lǐng)域比較關(guān)心的問題”。作為吳一龍教授團(tuán)隊(duì)核心成員，他也將這一問題帶到了研究當(dāng)中。

廣東省人民醫(yī)院、省肺癌研究所所長(zhǎng)鐘文昭教授。

事實(shí)上，最終的研究成果也證實(shí)了鐘文昭教授的擔(dān)心，研究首次發(fā)現(xiàn)單純腦轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)情況是目前外周血MRD檢測(cè)的主要瓶頸。前面說到了MRD陰性患者的預(yù)判準(zhǔn)確率為96.8%，即96.8%的陰性患者那就是潛在治愈患者，不會(huì)復(fù)發(fā)。而明確為陰性的卻復(fù)發(fā)的患者中，相當(dāng)部分就是因?yàn)橐呀?jīng)發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移。“本次研究一共有5例患者出現(xiàn)術(shù)后單純腦轉(zhuǎn)移，但僅有1例患者可以被MRD檢測(cè)捕捉到陽(yáng)性信號(hào)，其靈敏度只有20%（1/5），因此研究課題組將針對(duì)這一問題展開接下來的研究布局?！?/p>

研究中重要意義之五

除了應(yīng)用于肺癌

其他癌癥也可以借鑒這一模式

惡性腫瘤往往會(huì)釋放MRD（微小殘留物或腫瘤DNA），這并非肺癌獨(dú)有的特征。如果通過科學(xué)手段能夠通過肺癌MRD來預(yù)判復(fù)發(fā)與否，在乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌……其他眾多的單一惡性腫瘤領(lǐng)域也同樣可以借鑒。

吳一龍教授表示，實(shí)際上目前MRD已經(jīng)是一個(gè)非常熱門的醫(yī)學(xué)前沿領(lǐng)域，在膀胱癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等高發(fā)癌癥領(lǐng)域，對(duì)應(yīng)的臨床科研團(tuán)隊(duì)也在進(jìn)行研究，并已經(jīng)有了一定的科研成果。

“在此項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上，我們還會(huì)在局部晚期、晚期肺癌領(lǐng)域MRD的價(jià)值應(yīng)用上開展探索、研究，幾項(xiàng)前瞻性MRD臨床試驗(yàn)也正籌備進(jìn)行中。相信在不久的將來，廣東省肺癌研究所在肺癌MRD領(lǐng)域的深入將會(huì)是全國(guó)甚至全球處于領(lǐng)先地位，也將會(huì)給肺癌患者帶來更為切實(shí)的利益?！眳且积埍硎镜馈?/p>

采寫：南都記者 王道斌 通訊員 張藍(lán)溪 靳婷