21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者 朱萍 實習(xí)生 皮光宇 韋欣 北京報道自從20世紀(jì)90年代新藥臨床試驗在我國逐漸開展以來，臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）開始逐步參與到臨床試驗中，尤其以2015年為起始，CRC人員數(shù)量明顯增長，臨床試驗對于CRC的需求也從選擇性配置轉(zhuǎn)為標(biāo)準(zhǔn)配置。

特別是隨著中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進入黃金發(fā)展期，臨床試驗數(shù)量也迎來爆發(fā)式增長。不過，火熱的表面下還存在著CRC管理、門檻等方面的問題。

最近，中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）副理事長、南京天印山醫(yī)院院長秦叔逵教授在2023抗腫瘤創(chuàng)新藥物臨床研究論壇上稱：“我絕不允許讓CRC主導(dǎo)我的臨床研究?！鼻厥邋又赋?，當(dāng)前部分省級腫瘤醫(yī)院臨床研究存在的兩大問題——醫(yī)生將項目交給CRC、CRA進行臨床試驗，醫(yī)院沒有給CRC提供良好的臨床試驗場所，都有可能成為臨床試驗“暴雷”的因素。

臨床試驗中的數(shù)據(jù)不可靠、資料丟失等問題，一定程度是臨床研究者缺位所導(dǎo)致，多數(shù)省級醫(yī)院接手太多試驗項目，但醫(yī)生的工作之外的時間有限，分配到試驗上的時間更少得可憐，CRC參與研究的質(zhì)量很難保證。

盡管“722”風(fēng)暴至今，我國的臨床試驗規(guī)范性有了極大提高，也促進了創(chuàng)新藥行業(yè)的發(fā)展。但這一領(lǐng)域的進一步規(guī)范化仍在推進之中，秦叔逵建議從PI自身入手，借助醫(yī)教研三位一體來提升醫(yī)生科研水準(zhǔn)，提高臨床研究工作效率。

近日，21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者也采訪了多位專家及業(yè)內(nèi)人士，大家對于“722”風(fēng)暴都是記憶猶新，但都表示如果再次重來對行業(yè)的影響極大，更多的是希望能夠從頂層設(shè)計上調(diào)整好，一位協(xié)會負責(zé)人也提出了與秦叔逵類似的建議，即選擇與更多的有醫(yī)學(xué)院校的醫(yī)療機構(gòu)進行合作，讓更多的博士及博士后參與PI項目中，專注科研提高效率。

CRC被批“喧賓奪主”

CRC的來源目前主要有兩種渠道，醫(yī)院內(nèi)部的院內(nèi)CRC和來自各SMO公司的院外CRC。

以國內(nèi)部分知名腫瘤醫(yī)院為例，據(jù)浙江腫瘤醫(yī)院現(xiàn)有公告顯示，該醫(yī)院自2020年起評選兩年一屆優(yōu)選SMO和十佳CRC，2023年發(fā)表通知，今年起取消C級SMO入駐，原已入駐SMO公司，如果本次未優(yōu)選為A級或B級，則優(yōu)選后不可再承接浙江腫瘤醫(yī)院新項目，直至下一次優(yōu)選成功晉級。對于非優(yōu)選SMO首次派遣入駐CRC要求，該院于2021年的一則公示強調(diào)“首位派駐的CRC必須為駐點CRC”，其余內(nèi)容則包括學(xué)歷專業(yè)要求、工作經(jīng)驗要求、能力要求與考核要求。

湖北省腫瘤醫(yī)院于2020年發(fā)布了《臨床協(xié)調(diào)員（CRC）管理制度》與《臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）工作職責(zé)》兩則公告，前者包含了對CRC的資歷、備案要求以及工作管理細則，后者規(guī)定了CRC在某項臨床試驗全流程的工作內(nèi)容。

就目前來看，CRC行業(yè)過快增長、工作場地的環(huán)境不固定，迅速涌入的CRC從業(yè)人員缺乏歸屬感、職業(yè)認同感，都將一定程度上影響其職能的發(fā)揮；行業(yè)內(nèi)主流的短期聘用模式也并不能適應(yīng)新藥研發(fā)這樣復(fù)雜的科研活動。另一方面，CRC的資質(zhì)門檻仍然較低，大專學(xué)歷以及較為寬松的醫(yī)學(xué)背景要求，逐漸使CRC不能適應(yīng)一些藥物的開發(fā)。

在秦叔逵教授看來，“722風(fēng)暴”似乎要在腫瘤臨床研究領(lǐng)域再現(xiàn)。

“722風(fēng)暴”原指國家食藥監(jiān)局（CFDA）2015年7月22日發(fā)布的《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》（2015年第117號）》。公告使用了“最嚴謹?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴格的監(jiān)管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責(zé)”作為要求，號稱“史上最嚴的數(shù)據(jù)核查要求”。最終涉及的1622個自查申請中，超過80%的申報材料企業(yè)主動撤回。藥企與相關(guān)研發(fā)人員稱該公告的發(fā)布為“722慘案”。

公告發(fā)布后兩年內(nèi)，CFDA先后派出185個檢查組對313個藥品注冊申請進行了現(xiàn)場臨試數(shù)據(jù)核查。其中16個新藥注冊申請，17個仿制藥注冊申請，5個進口藥注冊申請，共有38個申請的臨試數(shù)據(jù)涉嫌造假，占抽查總數(shù)的12%。CFDA對上述涉嫌臨試數(shù)據(jù)造假的30個申請作出不予批準(zhǔn)的批復(fù)，對11個參與數(shù)據(jù)造假的臨試機構(gòu)及合作研究組織予以立案調(diào)查，其余8個注冊申請按相關(guān)規(guī)定進行處理。

然而，正因為這場“核查風(fēng)暴”，中國臨床試驗研究者越來越意識到CRC的重要性，此后幾乎中國所有的臨床試驗均需要配備合格的CRC。2015年以來，是中國CRC行業(yè)快速發(fā)展階段，中國CRC行業(yè)的規(guī)模和CRC的職業(yè)能力均有所提高。CRC整體隊伍在全國分布廣泛，逐漸形成了城市、醫(yī)院、科室三層結(jié)構(gòu)穩(wěn)固駐扎CRC隊伍的局面。

直到近日，“722風(fēng)暴”輿論再度引發(fā)關(guān)注。

秦叔逵教授在近日舉行的2023抗腫瘤創(chuàng)新藥物臨床研究論壇上直言，國內(nèi)大多數(shù)臨床醫(yī)院科研水平不足，甚至在部分省級腫瘤醫(yī)院，本該由醫(yī)生主導(dǎo)臨床研究轉(zhuǎn)移到了CRA和CRC身上；醫(yī)院提供給CRC的工作場所也不合標(biāo)準(zhǔn)，“廁所、樓梯、電梯間、走廊，擺張桌子、擺臺電腦”就是辦公場所；瀏覽這些省級腫瘤醫(yī)院的年報，每年進行四百到五百項臨床試驗，質(zhì)量堪憂。以上種種現(xiàn)象，已引起國家藥監(jiān)局重視，顧于嚴厲的監(jiān)管可能挫傷行業(yè)熱情而尚未采取行動。

2017年，最高人民法院、最高人民檢察院聯(lián)合出臺《關(guān)于辦理藥品、醫(yī)療器械注冊申請材料造假刑事案件適用法律若干問題的解釋》，首次將臨床數(shù)據(jù)造假騙取藥品批文納入刑事處罰，最高可判死刑。

盡管CRC主導(dǎo)臨床研究、腫瘤醫(yī)院放任不參與的行為不直接構(gòu)成臨床造假，但在法律底線之上還可能造成其他損失，研發(fā)的時間、資金成本首當(dāng)其沖。

2022年8月，國家藥監(jiān)局發(fā)布一則《關(guān)于加強藥物臨床試驗機構(gòu)日常監(jiān)管的函》，指出13家臨床試驗機構(gòu)在數(shù)據(jù)完整可靠方面存在問題，要求在6個月內(nèi)完成整改。隨后，這13家機構(gòu)項目暫停，整改后仍不符合要求的，則項目可能作廢。如果已申報藥物在報批階段被審查出臨床試驗的紕漏，按照《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）要求，申報方是最終自然人，并且該款藥物可能無法獲批，平均10年的研發(fā)成本歸零；藥企會進入黑名單，三年不能再申報新藥。

提質(zhì)在PI

CRC被分配到臨床試驗現(xiàn)場后，將在主要研究者（PI）的指導(dǎo)下支持日常非臨床工作。據(jù)介紹，PI在臨床研究中起主導(dǎo)作用，而CRC的一般工作范圍包括協(xié)助和協(xié)調(diào)項目可行性研究、項目批準(zhǔn)申請、受試者招募篩選、登記和管理、藥物、醫(yī)療器械與生物樣本管理、數(shù)據(jù)錄入和文檔管理等，其主要目標(biāo)是減少研究者的非臨床工作量，以及提高臨床試驗的整體效率和合規(guī)性。

盡管目前行業(yè)內(nèi)招募CRC的理想人選是懂臨床醫(yī)學(xué)的人，但這一職位很難招到臨床醫(yī)學(xué)背景的員工，絕大多數(shù)都是藥學(xué)背景，所以為保證錄入工作的質(zhì)量，大部分新入職的CRC都需接受臨床醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)。

不可否認的是，CRC在研究中的確能夠協(xié)助PI非臨床范疇內(nèi)的工作。此前，21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者在采訪中了解到，2022年末新冠小分子藥研發(fā)過程中絕大部分研究者和CRC人員陸續(xù)感染，帶病工作，而數(shù)據(jù)錄入和清理攻堅階段恰逢春節(jié)，研究者及員工均放棄假期，共回答和解決3萬多條疑問，完成數(shù)據(jù)消理。

藥品質(zhì)量關(guān)乎性命，臨試數(shù)據(jù)更是重中之重。同為PI的李進是同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤科主任、教授對CRC的要求十分嚴格。據(jù)其回憶呋喹替尼的三期臨床試驗受試者的脫落率一度接近20%。而按照國際標(biāo)準(zhǔn)，受試者脫落率應(yīng)低于10%。對此，李進告知所有CRC，如果因為CRC的原因?qū)е虏∪送Ｋ?、脫落，誰出問題誰負責(zé)，并堅持讓CRC隨訪病人，最終拿到數(shù)據(jù)，入組病人最后的脫落率是1.7%，創(chuàng)了當(dāng)時的優(yōu)良紀(jì)錄。

可見，PI對CRC的嚴格要求在臨床研究中尤為重要。

秦叔逵教授則表示自己在部隊醫(yī)院工作時，醫(yī)院絕不允許進修生、研究生接觸數(shù)據(jù)，目的就是讓醫(yī)生把分內(nèi)工作做好，“完不成調(diào)研即離開科室。”

秦叔逵教授認為，臨床試驗中的數(shù)據(jù)不合格、資料丟失等問題，一定程度是臨床研究者缺位所導(dǎo)致，“省級醫(yī)院的醫(yī)生們接了太多試驗項目，但醫(yī)生的時間有限，本身臨床工作就非常忙，分配到試驗上的時間少得可憐，CRC參與研究的質(zhì)量很難保證?！?/p>

目前省級腫瘤醫(yī)院也借助SMO機構(gòu)進行臨床研究，21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者查閱多個SMO機構(gòu)官網(wǎng)，例如2014年創(chuàng)立的思派健康已覆蓋27家省級腫瘤?？漆t(yī)院及五個國家級癌癥治療中心，據(jù)其招股書數(shù)據(jù)，截至2022年6月30日，思派健康分布在87個城市的試驗中心已累計為289名客戶提供服務(wù)。

國內(nèi)SMO行業(yè)正處于快速擴容期，隨著醫(yī)藥研發(fā)支出的擴張、臨床試驗數(shù)量的增加、臨床試驗機構(gòu)對SMO行業(yè)重要性認可的提升、新藥研發(fā)難度的加大以及全球藥品監(jiān)管要求的提高，國內(nèi)SMO行業(yè)正保持高速增長。

在此背景下，臨床研究者與CRC的合作成為常態(tài)，但醫(yī)院醫(yī)生與項目數(shù)量之間的懸殊比例仍使秦叔逵教授大為震驚，“有的醫(yī)院CRC人數(shù)好幾百人，一個醫(yī)院的醫(yī)生一共才幾個？”。秦叔逵表示，盡管CRC承擔(dān)臨床試驗不屬于蓄意造假，但若醫(yī)生、醫(yī)院本身不參加、不主導(dǎo)、不控制臨床研究，把責(zé)任轉(zhuǎn)移到CRC身上，這樣的臨床試驗將隱藏很大風(fēng)險。

此前，在2022年9月國家衛(wèi)生健康委醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展研究中心主辦的醫(yī)生臨床科研能力提升項目會議上，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院倫理委員、原機構(gòu)辦主任李朝武也曾提到“有些PI項目較多，時間精力有限，造成了入組慢”等問題。由此，李朝武建議根據(jù)臨床科研PI的個人經(jīng)驗?zāi)芰σ约斑^往成果數(shù)量，確定開展的科研數(shù)量，一次不開展太多研究。

秦叔逵也提出了一致的觀點，臨床研究質(zhì)量提升的本質(zhì)因素不在CRC，關(guān)鍵還在PI把關(guān)。因此，秦叔逵教授還建議繼續(xù)以“醫(yī)教研三位一體”的模式來提高醫(yī)生自身的臨床研究工作質(zhì)量和效率。

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