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CRC問題或?qū)е隆?22風暴”重演,臨床試驗質(zhì)量關(guān)如何把?(crc臨床試驗常見問題分享)

21世紀經(jīng)濟報道記者 朱萍 實習生 皮光宇 韋欣 北京報道自從20世紀90年代新藥臨床試驗在我國逐漸開展以來,臨床研究協(xié)調(diào)員(CRC)開始逐步參與到臨床試驗中,尤其以2015年為起始,CRC人員數(shù)量明顯增長,臨床試驗對于CRC的需求也從選擇性配置轉(zhuǎn)為標準配置。

特別是隨著中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進入黃金發(fā)展期,臨床試驗數(shù)量也迎來爆發(fā)式增長。不過,火熱的表面下還存在著CRC管理、門檻等方面的問題。

最近,中國臨床腫瘤學會(CSCO)副理事長、南京天印山醫(yī)院院長秦叔逵教授在2023抗腫瘤創(chuàng)新藥物臨床研究論壇上稱:“我絕不允許讓CRC主導(dǎo)我的臨床研究?!鼻厥邋又赋觯斍安糠质〖壞[瘤醫(yī)院臨床研究存在的兩大問題——醫(yī)生將項目交給CRC、CRA進行臨床試驗,醫(yī)院沒有給CRC提供良好的臨床試驗場所,都有可能成為臨床試驗“暴雷”的因素。

臨床試驗中的數(shù)據(jù)不可靠、資料丟失等問題,一定程度是臨床研究者缺位所導(dǎo)致,多數(shù)省級醫(yī)院接手太多試驗項目,但醫(yī)生的工作之外的時間有限,分配到試驗上的時間更少得可憐,CRC參與研究的質(zhì)量很難保證。

盡管“722”風暴至今,我國的臨床試驗規(guī)范性有了極大提高,也促進了創(chuàng)新藥行業(yè)的發(fā)展。但這一領(lǐng)域的進一步規(guī)范化仍在推進之中,秦叔逵建議從PI自身入手,借助醫(yī)教研三位一體來提升醫(yī)生科研水準,提高臨床研究工作效率。

近日,21世紀經(jīng)濟報道記者也采訪了多位專家及業(yè)內(nèi)人士,大家對于“722”風暴都是記憶猶新,但都表示如果再次重來對行業(yè)的影響極大,更多的是希望能夠從頂層設(shè)計上調(diào)整好,一位協(xié)會負責人也提出了與秦叔逵類似的建議,即選擇與更多的有醫(yī)學院校的醫(yī)療機構(gòu)進行合作,讓更多的博士及博士后參與PI項目中,專注科研提高效率。

CRC被批“喧賓奪主”

CRC的來源目前主要有兩種渠道,醫(yī)院內(nèi)部的院內(nèi)CRC和來自各SMO公司的院外CRC。

以國內(nèi)部分知名腫瘤醫(yī)院為例,據(jù)浙江腫瘤醫(yī)院現(xiàn)有公告顯示,該醫(yī)院自2020年起評選兩年一屆優(yōu)選SMO和十佳CRC,2023年發(fā)表通知,今年起取消C級SMO入駐,原已入駐SMO公司,如果本次未優(yōu)選為A級或B級,則優(yōu)選后不可再承接浙江腫瘤醫(yī)院新項目,直至下一次優(yōu)選成功晉級。對于非優(yōu)選SMO首次派遣入駐CRC要求,該院于2021年的一則公示強調(diào)“首位派駐的CRC必須為駐點CRC”,其余內(nèi)容則包括學歷專業(yè)要求、工作經(jīng)驗要求、能力要求與考核要求。

湖北省腫瘤醫(yī)院于2020年發(fā)布了《臨床協(xié)調(diào)員(CRC)管理制度》與《臨床研究協(xié)調(diào)員(CRC)工作職責》兩則公告,前者包含了對CRC的資歷、備案要求以及工作管理細則,后者規(guī)定了CRC在某項臨床試驗全流程的工作內(nèi)容。

就目前來看,CRC行業(yè)過快增長、工作場地的環(huán)境不固定,迅速涌入的CRC從業(yè)人員缺乏歸屬感、職業(yè)認同感,都將一定程度上影響其職能的發(fā)揮;行業(yè)內(nèi)主流的短期聘用模式也并不能適應(yīng)新藥研發(fā)這樣復(fù)雜的科研活動。另一方面,CRC的資質(zhì)門檻仍然較低,大專學歷以及較為寬松的醫(yī)學背景要求,逐漸使CRC不能適應(yīng)一些藥物的開發(fā)。

在秦叔逵教授看來,“722風暴”似乎要在腫瘤臨床研究領(lǐng)域再現(xiàn)。

“722風暴”原指國家食藥監(jiān)局CFDA)2015年7月22日發(fā)布的《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》(2015年第117號)》。公告使用了“最嚴謹?shù)臉藴?、最嚴格的監(jiān)管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責”作為要求,號稱“史上最嚴的數(shù)據(jù)核查要求”。最終涉及的1622個自查申請中,超過80%的申報材料企業(yè)主動撤回。藥企與相關(guān)研發(fā)人員稱該公告的發(fā)布為“722慘案”。

公告發(fā)布后兩年內(nèi),CFDA先后派出185個檢查組對313個藥品注冊申請進行了現(xiàn)場臨試數(shù)據(jù)核查。其中16個新藥注冊申請,17個仿制藥注冊申請,5個進口藥注冊申請,共有38個申請的臨試數(shù)據(jù)涉嫌造假,占抽查總數(shù)的12%。CFDA對上述涉嫌臨試數(shù)據(jù)造假的30個申請作出不予批準的批復(fù),對11個參與數(shù)據(jù)造假的臨試機構(gòu)及合作研究組織予以立案調(diào)查,其余8個注冊申請按相關(guān)規(guī)定進行處理。

然而,正因為這場“核查風暴”,中國臨床試驗研究者越來越意識到CRC的重要性,此后幾乎中國所有的臨床試驗均需要配備合格的CRC。2015年以來,是中國CRC行業(yè)快速發(fā)展階段,中國CRC行業(yè)的規(guī)模和CRC的職業(yè)能力均有所提高。CRC整體隊伍在全國分布廣泛,逐漸形成了城市、醫(yī)院、科室三層結(jié)構(gòu)穩(wěn)固駐扎CRC隊伍的局面。

直到近日,“722風暴”輿論再度引發(fā)關(guān)注。

秦叔逵教授在近日舉行的2023抗腫瘤創(chuàng)新藥物臨床研究論壇上直言,國內(nèi)大多數(shù)臨床醫(yī)院科研水平不足,甚至在部分省級腫瘤醫(yī)院,本該由醫(yī)生主導(dǎo)臨床研究轉(zhuǎn)移到了CRA和CRC身上;醫(yī)院提供給CRC的工作場所也不合標準,“廁所、樓梯、電梯間、走廊,擺張桌子、擺臺電腦”就是辦公場所;瀏覽這些省級腫瘤醫(yī)院的年報,每年進行四百到五百項臨床試驗,質(zhì)量堪憂。以上種種現(xiàn)象,已引起國家藥監(jiān)局重視,顧于嚴厲的監(jiān)管可能挫傷行業(yè)熱情而尚未采取行動。

2017年,最高人民法院、最高人民檢察院聯(lián)合出臺《關(guān)于辦理藥品、醫(yī)療器械注冊申請材料造假刑事案件適用法律若干問題的解釋》,首次將臨床數(shù)據(jù)造假騙取藥品批文納入刑事處罰,最高可判死刑。

盡管CRC主導(dǎo)臨床研究、腫瘤醫(yī)院放任不參與的行為不直接構(gòu)成臨床造假,但在法律底線之上還可能造成其他損失,研發(fā)的時間、資金成本首當其沖。

2022年8月,國家藥監(jiān)局發(fā)布一則《關(guān)于加強藥物臨床試驗機構(gòu)日常監(jiān)管的函》,指出13家臨床試驗機構(gòu)在數(shù)據(jù)完整可靠方面存在問題,要求在6個月內(nèi)完成整改。隨后,這13家機構(gòu)項目暫停,整改后仍不符合要求的,則項目可能作廢。如果已申報藥物在報批階段被審查出臨床試驗的紕漏,按照《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)要求,申報方是最終自然人,并且該款藥物可能無法獲批,平均10年的研發(fā)成本歸零;藥企會進入黑名單,三年不能再申報新藥。

提質(zhì)在PI

CRC被分配到臨床試驗現(xiàn)場后,將在主要研究者(PI)的指導(dǎo)下支持日常非臨床工作。據(jù)介紹,PI在臨床研究中起主導(dǎo)作用,而CRC的一般工作范圍包括協(xié)助和協(xié)調(diào)項目可行性研究、項目批準申請、受試者招募篩選、登記和管理、藥物、醫(yī)療器械與生物樣本管理、數(shù)據(jù)錄入和文檔管理等,其主要目標是減少研究者的非臨床工作量,以及提高臨床試驗的整體效率和合規(guī)性。

盡管目前行業(yè)內(nèi)招募CRC的理想人選是懂臨床醫(yī)學的人,但這一職位很難招到臨床醫(yī)學背景的員工,絕大多數(shù)都是藥學背景,所以為保證錄入工作的質(zhì)量,大部分新入職的CRC都需接受臨床醫(yī)學知識培訓。

不可否認的是,CRC在研究中的確能夠協(xié)助PI非臨床范疇內(nèi)的工作。此前,21世紀經(jīng)濟報道記者在采訪中了解到,2022年末新冠小分子藥研發(fā)過程中絕大部分研究者和CRC人員陸續(xù)感染,帶病工作,而數(shù)據(jù)錄入和清理攻堅階段恰逢春節(jié),研究者及員工均放棄假期,共回答和解決3萬多條疑問,完成數(shù)據(jù)消理。

藥品質(zhì)量關(guān)乎性命,臨試數(shù)據(jù)更是重中之重。同為PI的李進是同濟大學附屬東方醫(yī)院腫瘤科主任、教授對CRC的要求十分嚴格。據(jù)其回憶呋喹替尼的三期臨床試驗受試者的脫落率一度接近20%。而按照國際標準,受試者脫落率應(yīng)低于10%。對此,李進告知所有CRC,如果因為CRC的原因?qū)е虏∪送K帯⒚撀?,誰出問題誰負責,并堅持讓CRC隨訪病人,最終拿到數(shù)據(jù),入組病人最后的脫落率是1.7%,創(chuàng)了當時的優(yōu)良紀錄。

可見,PI對CRC的嚴格要求在臨床研究中尤為重要。

秦叔逵教授則表示自己在部隊醫(yī)院工作時,醫(yī)院絕不允許進修生、研究生接觸數(shù)據(jù),目的就是讓醫(yī)生把分內(nèi)工作做好,“完不成調(diào)研即離開科室?!?/p>

秦叔逵教授認為,臨床試驗中的數(shù)據(jù)不合格、資料丟失等問題,一定程度是臨床研究者缺位所導(dǎo)致,“省級醫(yī)院的醫(yī)生們接了太多試驗項目,但醫(yī)生的時間有限,本身臨床工作就非常忙,分配到試驗上的時間少得可憐,CRC參與研究的質(zhì)量很難保證?!?/p>

目前省級腫瘤醫(yī)院也借助SMO機構(gòu)進行臨床研究,21世紀經(jīng)濟報道記者查閱多個SMO機構(gòu)官網(wǎng),例如2014年創(chuàng)立的思派健康已覆蓋27家省級腫瘤??漆t(yī)院及五個國家級癌癥治療中心,據(jù)其招股書數(shù)據(jù),截至2022年6月30日,思派健康分布在87個城市的試驗中心已累計為289名客戶提供服務(wù)。

國內(nèi)SMO行業(yè)正處于快速擴容期,隨著醫(yī)藥研發(fā)支出的擴張、臨床試驗數(shù)量的增加、臨床試驗機構(gòu)對SMO行業(yè)重要性認可的提升、新藥研發(fā)難度的加大以及全球藥品監(jiān)管要求的提高,國內(nèi)SMO行業(yè)正保持高速增長。

在此背景下,臨床研究者與CRC的合作成為常態(tài),但醫(yī)院醫(yī)生與項目數(shù)量之間的懸殊比例仍使秦叔逵教授大為震驚,“有的醫(yī)院CRC人數(shù)好幾百人,一個醫(yī)院的醫(yī)生一共才幾個?”。秦叔逵表示,盡管CRC承擔臨床試驗不屬于蓄意造假,但若醫(yī)生、醫(yī)院本身不參加、不主導(dǎo)、不控制臨床研究,把責任轉(zhuǎn)移到CRC身上,這樣的臨床試驗將隱藏很大風險。

此前,在2022年9月國家衛(wèi)生健康委醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展研究中心主辦的醫(yī)生臨床科研能力提升項目會議上,山東大學齊魯醫(yī)院倫理委員、原機構(gòu)辦主任李朝武也曾提到“有些PI項目較多,時間精力有限,造成了入組慢”等問題。由此,李朝武建議根據(jù)臨床科研PI的個人經(jīng)驗?zāi)芰σ约斑^往成果數(shù)量,確定開展的科研數(shù)量,一次不開展太多研究。

秦叔逵也提出了一致的觀點,臨床研究質(zhì)量提升的本質(zhì)因素不在CRC,關(guān)鍵還在PI把關(guān)。因此,秦叔逵教授還建議繼續(xù)以“醫(yī)教研三位一體”的模式來提高醫(yī)生自身的臨床研究工作質(zhì)量和效率。

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